EPILEPSIA FARMACORRESISTENTE

Introducción

Afortunadamente, alrededor de un 60-70 % de pacientes con epilepsia se controlan con tratamiento farmacológico. No obstante, hasta un tercio de los pacientes seguirán presentando crisis pese a los fármacos antiepilépticos disponibles. Este subgrupo de pacientes con una epilepsia no controlada tiene más riesgo de exclusión social y laboral, accidentes y muerte prematura, así como una peor calidad de vida. Por ese motivo, es importante definir cuándo un paciente es refractario a los fármacos antiepilépticos al poderse beneficiar de otros tratamientos que no son necesariamente farmacológicos.

Definición

La Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE)¹ define como epilepsia refractaria a fármacos antiepilépticos o farmacorresistente (ERF) a aquella en la que “ha fracasado el ensayo terapéutico con dos FAE (en monoterapia o en combinación), que han sido bien tolerados y adecuadamente seleccionados y empleados, para conseguir una libertad de crisis mantenida en el tiempo” (tabla I). Esta clasificación se basa en diferentes estudios que muestran que, cuando fallan dos FAE, la posibilidad de una respuesta completa con nuevos intentos terapéuticos se reduce sustancialmente^2-4. Se define como libertad de crisis¹ a la ausencia de cualquier tipo de crisis (también auras), durante un periodo de tiempo que debe ser:

• Superior a tres veces el intervalo de tiempo más largo entre crisis que el paciente tuvo en el año previo al inicio del nuevo ensayo terapéutico o…
• … superior a los 12 meses desde que se inició el nuevo ensayo terapéutico, eligiendo el intervalo de tiempo que sea mayor.

Prevalencia

En países desarrollados, las cifras de ERF son diferentes en función de la definición de refractariedad empleada, la edad de los pacientes y las fuentes de donde se obtuvieron los datos. En registros hospitalarios y/o consultas más especializadas, un 30-35 % de los pacientes en edad adulta fueron refractarios^2,3. En estudios poblacionales donde los pacientes no están tan seleccionados, las cifras son más bajas, con alrededor de un 17-26 % de refractariedad en función de la exigencia de la definición empleada⁵. En edad pediátrica, alrededor de un 23 % de los niños diagnosticados de epilepsia y seguidos prospectivamente cumplían criterios de farmacorresistencia de acuerdo a la definición de la ILAE⁶. Nivel de evidencia III.

Factores determinantes en el desarrollo de una epilepsia farmacorresistente

Son múltiples los factores que tienen un valor pronóstico en el desarrollo de una ERF y que cuando son identificados nos deben hacer pensar que existe un mayor riesgo de que ese paciente desarrolle una epilepsia de difícil control. Los principales son la etiología de la epilepsia, el síndrome epiléptico que estamos tratando, la presencia de una lesión epileptogénica en la RM cerebral y la historia farmacológica. Tabla II. Nivel de evidencia I.

Evolución de la respuesta al tratamiento

La farmacorresistencia no es necesariamente evidente desde el principio, especialmente cuando se trata de una epilepsia focal¹². Cerca de un 30 % de niños en los que falló un segundo FAE lo hizo al cabo de los 3 años de haber recibido el primer tratamiento¹³. En adultos en los que falló un primer FAE, un 25 % tuvo un segundo fallo de tratamiento al año, subiendo hasta un 45 % a los tres años¹⁰. Nivel de evidencia I.

La respuesta al tratamiento farmacológico es dinámica, existiendo diferentes patrones evolutivos:

• Respuesta inicial mantenida en el tiempo.
• Respuesta inicial con evolución posterior hacia farmacorresistencia.
• Respuesta intermitente con periodos de tiempo de diferente duración en los que puede existir una recurrencia de las crisis.
• Farmacorresistencia desde el principio.

La respuesta al tratamiento varía en función de la población del estudio (si se trata de epilepsia de reciente inicio, epilepsia refractaria y cómo de refractaria es) así como de la edad de los pacientes y del diseño del estudio. Nivel de evidencia I. En población adulta con epilepsia de reciente diagnóstico, hasta un 59 % tendrá una respuesta mantenida en el tiempo (un 37 % con respuesta inmediata) y un 25 % no alcanzará un periodo de tiempo mayor a un año libre de crisis. En el resto (16 %), el curso será fluctuante, con periodos de remisión superior al año¹⁴. En población adulta con ERF “incidental” (fracasan dos FAE) el pronóstico a largo plazo es peor con hasta un 53 % de pacientes sin un periodo libre de crisis superior al año. Un 31 % se controlará durante el periodo de observación (bien dentro del primer año o posteriormente) y un 16 % tendrá un curso fluctuante¹¹. En población pediátrica con epilepsia de reciente inicio, alrededor de un 95 % tuvo un periodo de control de crisis de al menos un año de duración; aunque un 52 % tuvo recurrencia de crisis en algún momento de su seguimiento, tan sólo un 5 % de los pacientes nunca alcanzó un año completo libre de crisis⁶. En población pediátrica refractaria, definida como fallo de dos FAE, un 57 % entraron de nuevo en remisión (más de un año sin crisis), si bien la respuesta fue transitoria y tan sólo un 23 % estaba sin crisis en los tres últimos años de seguimiento¹⁵.

¿Qué podemos esperar de los nuevos FAE en pacientes con ERF?

La respuesta al tratamiento farmacológico en la última década, aun cuando se han incorporado más de 10 FAE nuevos, no se ha modificado sustancialmente con respecto a años previos en los que no existían tantos fármacos. Un estudio reciente muestra que en pacientes con epilepsia de reciente comienzo que son seguidos durante décadas, un 63,7 % estaba controlado en el último año de seguimiento, siendo esta respuesta similar (64 % libres de crisis) a la observada 16 años antes por los mismos autores^2,3. En este trabajo, un 50,5 % se controló con un primer FAE. No obstante, si el primer FAE fallaba, un segundo FAE tan sólo rescataba a un 11,6 % de los pacientes, cayendo la probabilidad de libertad de crisis al 4,1 % con un tercer FAE. A partir de ahí, la probabilidad de libertad de crisis con cada nuevo FAE era del 1 %. Nivel de evidencia III. Un subanálisis de esta cohorte¹⁶ muestra que la respuesta en adolescentes es similar, con un 67 % libre de crisis en el último año (mejor respuesta en pacientes con epilepsia generalizada que focal, 72 % vs. 60 % libres de crisis). Otro trabajo cuantifica la respuesta al tratamiento con un nuevo FAE en función de los ensayos terapéuticos fallidos previos⁴ (fig. 1). En este estudio, por cada 1,5 FAE que el paciente tomó y que fue ineficaz, la probabilidad de que se controle con el siguiente intento cae un 50 %. Nivel de evidencia III.

Esta situación puede cambiar con la aparición de fármacos con indicación específica en epilepsia farmacorresistente, como el CNB. En los ensayos clínicos, el CNB ha mostrado una elevada eficacia en el control de crisis de epilepsias farmacorresis¬tentes, con una tasa de libertad de crisis de hasta el 28 %, muy superior a la que se había observado hasta ahora en circunstancias similares con otros FAE. Los efectos secundarios inducidos por este fármaco fueron, en general, de intensidad leve o moderada, siendo los más frecuentes mareo, somnolencia y cefalea. En los estudios iniciales se produjeron 3 casos de reacción de hipersensibilidad (DRESS), pero con la adopción de una pauta de titulación mucho más lenta, no se han reportado nuevos casos con este problema.

¿Qué aporta el cambio de tratamiento en los pacientes con ERF establecida?

En pacientes con ERF establecida, cambios secuenciales en el tratamiento con FAE pueden lograr el control de las crisis en un subgrupo de pacientes. En población pediátrica donde habían fallado dos FAE (ERF incidental), un 80 % permanecerá sin crisis durante un año y uno de cada dos pacientes más de 5 años¹⁷. Nivel de evidencia III. No obstante, el tiempo hasta alcanzar un periodo prolongado de remisión no necesariamente es inmediato y puede llevar varios años de cambios secuenciales de tratamiento. Además, la remisión no siempre se mantiene en el tiempo, existiendo una recaída de hasta el 68 % de los niños con ERF que llegaron a alcanzar un año sin crisis¹⁵. En adultos con ERF de larga duración, alrededor de un 3-5 % de pacientes al año conseguirán un periodo libre de crisis superior al año durante el periodo de seguimiento^18,19; aunque muchos de ellos tendrán recaídas (alrededor del 71-80 %), la frecuencia/intensidad de las crisis durante dicho periodo puede ser muy inferior al del previo¹⁹. Nivel de evidencia III.

Por ello, en los pacientes con ERF crónica, donde no existen opciones de tratamiento quirúrgico, debe intentarse tratamiento con diferentes FAE, empleando una politerapia racional.

Causas que simulan farmacorresistencia

Antes de diagnosticar a un paciente de ERF se debe descartar que realmente presenta una pseudorresistencia. Este concepto hace referencia a la persistencia de las crisis/episodios paroxísticos debido a un diagnóstico y/o manejo terapéutico inadecuado. Tabla III.

Actitud ante una epilepsia refractaria a fármacos antiepilépticos

Los pacientes con diagnóstico de ERF deben ser evaluados por un epileptólogo en una Unidad de Epilepsia. La figura 2 muestra un algoritmo de manejo.

POLITERAPIA RACIONAL

Introducción

La politerapia racional (PR) hace referencia a la combinación de varios FAE con el objetivo de potenciar su eficacia, siendo la eficacia de la combinación superior a la esperada por la suma individual de la eficacia de cada fármaco (supraaditiva). No obstante, al igual que se puede sumar o multiplicar la eficacia, también ocurre lo mismo con los efectos adversos (EA). Los escenarios clínicos hipotéticos que se pueden dar al combinar dos FAE en cuanto a la eficacia obtenida y a los efectos adversos los podemos ver en la tabla IV.

¿Está justificada la politerapia con FAE con diferente mecanismo de acción?

Basándose en estudios en modelos animales, es conocido que a nivel preclínico, son múltiples las combinaciones de FAE que han mostrado mayor eficacia cuando se dan juntas, si bien a nivel clínico sigue siendo controvertido. Nivel de evidencia III. El diseño de los ensayos clínicos actuales es válido para demostrar que el FAE añadido es superior al placebo, pero no demuestra necesariamente que exista un sinergismo real. No obstante, de forma indirecta, algunos estudios muestran que determinadas combinaciones pueden ser superiores a otras; un estudio observacional mostró que los pacientes que fueron tratados con combinaciones de FAE con diferente mecanismo de acción (MA) tenían más posibilidad de mantener el tratamiento en el tiempo y de usar menos recursos sanitarios²⁰. Nivel de evidencia III. De las combinaciones posibles, la asociación de ácido valproico junto con la lamotrigina es la que más se acerca al concepto de PR²¹.

Consideraciones a tener en cuenta cuando empleamos politerapia (tabla V)

Aunque la evidencia sobre la PR es escasa, las combinaciones que hagamos con los distintos FAE se guiará por las siguientes directrices:

• Emplearemos combinaciones de FAE que sean apropiados para el síndrome epiléptico que estamos tratando. Evitaremos FAE que pueden empeorar algunos tipos de crisis epilépticas en aquellos síndromes que tengan varios tipos de crisis.
• Emplearemos FAE que se complementen y que cubran todos los tipos de crisis que tenga el paciente (por ejemplo: un FAE que cubra las CGTC y otro las mioclonías).
• Emplearemos FAE con diferente MA. El riesgo de toxicidad es mayor cuando empleamos FAE con el mismo MA²⁰.
• Evitaremos combinar FAE que tengan un perfil de EA similar al aumentar el riesgo de toxicidad (por ejemplo: si los dos FAE son sedantes, aumentará la somnolencia del paciente).
• Se deben buscar combinaciones de FAE con un perfil de EA contrapuesto (por ejemplo: si un paciente toma VPA, buscaremos otro FAE que disminuya el peso).
• Emplearemos en número mínimo de FAE posibles. Combinaciones con más de tres FAE no suelen mejorar el control y aumentan sustancialmente los EA^3,21.
• Ajustaremos la dosis total en función de los FAE que asociemos (dosis altas no suelen ser superiores a dosis medias o bajas)²¹.
• Elegiremos los FAE de acuerdo a las características del paciente y de los fármacos que pudiera estar tomando.
• Tendremos en cuanta las posibles interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas entre los diferentes FAE (véase capítulo 2.1).
  • Interacciones farmacocinéticas: tienen una repercusión directa sobre la concentración plasmática de los FAE en el individuo (son “medibles” a través de los niveles en los FAE más antiguos) y se deben al efecto/interacción que tiene un FAE sobre otro en su absorción, distribución, metabolismo y/o eliminación.
  • Interacciones farmacodinámicas: se deben al efecto que tiene un FAE sobre otro a nivel celular, en la diana donde ejercen su MA. No son medibles y, por lo tanto, no dependen de los niveles séricos de los FAE. En teoría justificarían la combinación de los FAE basándose en el MA, dentro de una posible PR. Cuando combinamos dos FAE con el mismo MA es más probable tener EA aún con niveles de los FAE “en rango” o “subterapéuticos”.

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